PERCHE' 'GENETICA'
Conosciamo tutti famiglie nelle quali vi è più di un caso di celiachia, in alcune famiglie sembra che sia quasi contagiosa : dal cugino, al ragazzo, alla mamma, al nonno. Ma non si tratta di una patologia genetica 'obbligatoriamente' trasmessa dai genitori ai figli : il rischio di celiachia nei familiari di primo grado di un soggetto affetto è appena superiore al 10% . Certo questa percentuale è almeno 10 volte maggiore del rischio di persone che non hanno alcun grado di parentela : dunque i geni giocano un ruolo importante nella predisposizione e nella manifestazione dell'intolleranza al glutine. Infatti due gemelli monozigoti, cioè geneticamente identici, hanno più dell'80% di possibilità di avere entrambe
quest'intolleranza.
L'individuo nasce con i geni della celiachia : dal momento che i geni non cambiano mai nel corso della vita, se non possiede dalla nascita i geni di predisposizione non potrà mai avere la celiachia. Se invece ha i geni necessari potrà manifestare l'intolleranza a qualsiasi epoca della vita . (Abbiamo a Napoli fatto una diagnosi in una nonna dalla veneranda età di 104 anni !).
LA GENETICA DEL 'SISTEMA DI DIFESA' DETTO 'HLA'
Da diversi anni si conosce il marcatore genetico della predisposizione alla celiachia : si tratta del sistema con il quale le nostre cellule di difesa (i leucociti) distinguono le molecole estranee al nostro organismo (gli 'antigeni' di altri tessuti o di batteri e virus) . Tale sistema di geni , denominato HLA , da Human Leucocyte Antigen, è diverso per ciascun individuo e ci ha per millenni difeso dalle aggressioni del mondo esterno, ed ha preservato la integrità della specie umana. I soggetti predisposti verso la celiachia hanno un sistema HLA particolarmente efficiente a difenderli da parassiti ed agenti esterni : posseggono infatti i geni denominati DQ2 e DQ8 che si sono mostrati eccellenti per le difese immunitarie.
Recenti ricerche hanno suggerito che questi specifici sistema di difesa del celiaco possano essere ingannati da un pezzetto (una sequenza) della molecola del glutine , che simula la sequenza di un virus ostile all'uomo. Il sistema HLA di tipo DQ2-DQ8 attiva una vivace risposta distruttiva verso questo presunto nemico, ma purtroppo, non esistendo dietro la sequenza che simula il virus, un vero organismo virale si attiva una risposta 'killer' senza controllo, che alla fine si rivolge verso lo stesso individuo che l'ha generata.
Per questo la celiachia è una patologia genetica ad eredità multifattoriale di tipo autoimmune con produzione di un autoanticorpo contro la ubiquitaria Transglutaminasi Tissutale Umana. La ricerca genetica italiana ha portato importanti contributi alla conoscenza del sistema HLA nella celiachia, portando ad una importante semplificazione ed unificazione delle conoscenze del ruolo dell'HLA.
Dal punto di vista pratico gli individui , anche se familiari di celiaci, che non posseggono lo specifico tipo di HLA denominato DQ2 o quello DQ8 non possono sviluppare la celiachia, proprio perché manca loro il gene necessario a costruire la risposta 'anomala' contro il glutine. Ma questi marcatori obbligatori nella celiachia, di nuovo i geni HLA DQ2 e DQ8, sono presenti in una grande parte della popolazione non celiaca (dal 30 al 40%) , dunque avere i marcatori non significa mai avere l'intolleranza, bensì averne solo i geni di possibile predisposizione.
LO SCREENING DEL GENOMA
La genetica del sistema di difesa HLA non spiega infatti che una piccola parte (dal 10 al 20%) di tutto il 'carico genetico' associato alla celiachia.
Vi sono infatti altri geni, tutt'ora ignoti, che , interagendo con i geni ed i prodotti dell'HLA, causano la eccessiva ed anomala risposta contro il glutine, la formazione dell'autoanticorpo ed il danno tissutale.
Per più di 20 anni sono stati cercati geni legati alla celiachia fuori dell'ambito del sistema HLA : sono stati analizzati più di 100 geni candidati ad essere coinvolti, in quanto elementi importanti della risposta immunitaria, della reazione infiammatoria, o della funzione cellulare. Nonostante queste ricerche hanno almeno contribuito a migliorare le
conoscenze sulla celiachia, nessuno di questi tanti geni, studiati nei più importanti laboratori del mondo, è risultato giocare un qualche ruolo chiave specifico per la celiachia.
In Italia, allo scopo di ricercare, tra i circa 80.000 geni che governano la macchina umana, quelli implicati nella celiachia, è stato costituito un Gruppo di Lavoro di specialisti in celiachia e genetisti per avviare uno screening dell'intero Genoma Umano alla ricerca dei geni specifici della celiachia. L'Associazione Italiana Celiachia ha finanziato con impegno questo lavoro, sviluppando una efficace strategia di raccolta fondi per la ricerca.
Sono state eseguite , in questa operazione, centinaia di migliaia di analisi genetiche, dopo aver costituito la più grande banca mondiale di materiale genico (DNA) di soggetti celiaci, ancora una volta per l'impegno dell'AIC e dei ricercatori. E' stata infine identificata una area genomica (un tratto di cromosoma) sul cromosoma 5 , che ha un legame specifico con la celiachia. All'interno di questa area geneticamente interessante, vi sono geni candidati che hanno un'alta probabilità di fornire importanti contributi alla conoscenza della intolleranza.
Questo lavoro è stato enormemente più complesso di quanto si poteva prevedere e non ha prodotto immediati risultati forse per una ragione molto interessante : nella celiachia non sembra che vi siano 'geni alterati' o 'mancanti' rispetto ai soggetti non celiaci. Mentre nelle malattie genetiche classiche esistono geni deficitari, che non permettono di costruire una proteina importante, ad esempio nel caso della talassemia non viene prodotta una emoglobina normale, nella celiachia non vi sono importanti effetti genetici legati ad alterazioni strutturali fondamentali. Sembra infatti che tutto 'funzioni bene' e che invece si tratti di 'un popolo' , una tribù, caratterizzata da un sistema di difesa HLA molto efficace, ma 'ingannato' dal glutine, e da altre caratteristiche geniche che definiscono 'il tipo di individuo' piuttosto che il gene-malattia.
FRONTIERE E SPERANZE
Cosa ci potrà dare la ricerca genetica ?
certo una migliore conoscenza del meccanismo attraverso il quale il glutine stimola la formazione di un autoanticorpo ed il danneggiamento dei tessuti. dunque un passo avanti essenziale verso il controllo dell'eccessiva risposta immunitaria ma anche uno strumento diagnostico che potrà permettere uno screening della intolleranza, prima che questa si manifesti, e faccia danno, evitando anche le sofferenze legate agli attuali strumenti diagnostici
CONCLUSIONI
Da più di un ventennio si ricercano geni associati alla celiachia : negli ultimi 20 mesi (Genn. 99) sono stati fatti progressi assai più rilevanti di quelli fatti nell'ultimo ventennio.
Ma la strada è ancora lunga, faticosa, costosa e richiede l'impegno di tutti. Sono certo che la maggior parte di noi vedranno lo sviluppo definitivo delle conoscenze sul meccanismo che riduce un fiero popolo di guerrieri preda dell'inganno della colla del grano.
Che vi debbano essere importanti fattori genetici nella etiopatogenesi della celiachia è suggerito da due elementi : Il rapporto di rischio tra Incidenza nei parenti di primo grado (10-15%) ed Incidenza nella Popolazione generale (0.5%) fornisce una misura del 'carico genetico' , per la celiachia questo rapporto va da 20 a 30 (per il Diabete Insulino Dipendente è di 15). E' stata riportata una incidenza di concordanza di celiachia tra gemelli monozigoti dell' 80%. Ma questo dato, ormai antico, deve essere verificato.
IL COINVOLGIMENTO DELL'HLA
Per sviluppare la intolleranza al glutine è necessario uno specifico aplotipo di HLA di Classe II, quello costituito dal DQ2 (che può essere formato da individui che hanno DR3, DR5 o DR7 in varie combinazioni) . Il 92% circa dei celiaci hanno il DQ2 che è la struttura dimerica che presenta l'antigene sulla superficie cellulare. I celiaci che non hanno il DQ2 (circa l' 8%) formano una struttura dimerica praticamente uguale attraverso il DQ8 (associato al gene DR53, presente negli individui DR7 e DR4).
Ma il solo HLA , pur obbligatorio, non è specifico per la celiachia : i celiaci fanno le stesse strutture HLA, di questi specifici aplotipi, come il 40% della popolazione normale non celiaca. L'HLA tende a spiegare non più del 30% del 'peso' dei geni. Conoscere l' aplotipo HLA di un soggetto a rischio è utile solo nel caso sia negativo per DQ2 e DR53 : in questo caso si può ritenere molto improbabile la celiachia.
LO SCREENING DEL GENOMA UMANO
Per identificare aree genomiche, al di fuori dell'HLA, in linkage genetico con la celiachia, è stato eseguito uno studio di screening del genoma mediante specifici marcatori (microsatelliti) spaziati circa ogni 10 centi Morgan su tutti i cromosomi. L'Italia ha condotto lo studio più esteso e completo fatto fin'ora. E' stata di nuovo evidenziato il ruolo dominante della regione dell'HLA, che contribuisce al linkage più di tutte le altre malattie multifattoriali, tanto da far sospettare che esistono geni in questa regione diversi da
quelli noti dell'HLA. Questa regione del cromosoma 6 è infatti ricca di geni necessari alla presentazione dell'antigene, alla risposta immune, all'infiammazione ed all' autoimmunità. Ma purtroppo la 'grande luce' emanata dall' HLA crea una 'zona positiva' molto forte che spazia per decine di centiMorgan, tanto da oscurare, per troppa luce, molti geni contigui.
ul braccio lungo del cromosoma 5 è stata identificata una nuova regione 'calda' con significativo linkage alla malattia. Questa positività è stata anche confermata in un secondo set di 100 famiglie con 2 figli celiaci. Essa contiene numerosi geni candidati, che verranno sistematicamente esplorati al fine di identificare quelli coinvolti nella patogenesi della intolleranza.
Questi primi studi suggeriscono che il celiaco non è affetto da importanti alterazioni genetiche : non si identifica, almeno per ora, un effetto 'maggiore' di geni alterati. Più probabilmente si tratta di una 'tribù' che ha le sue peculiarità genetiche, come un certo tipo di HLA ed altre strutture coinvolte nell'handling dell'antigene.
fonte : Luigi Greco, M.Sc.(MCH), D.C.H.(London) . Università di Napoli Federico II.