La transglutaminasi 2 è un enzima multifunzionale coinvolto in varie condizioni fisiologiche e patologiche, tra cui la celiachia. L'enzima richiede calcio per svolgere le sue reazioni chimiche primarie, transamidazione e deamidazione. Queste reazioni sono cruciali perché consentono alla TG2 di modificare i peptidi del glutine in un modo che innesca la risposta immunitaria osservata nella celiachia. In particolare, la TG2 deamida determinati residui di glutammina nei peptidi del glutine, creando una forte risposta immunitaria che porta il corpo ad attaccare i propri tessuti intestinali.
Uno dei risultati significativi di questo studio è stato l'ottenimento di una struttura cristallografica a raggi X ad alta risoluzione della TG2 legata al calcio. Questa struttura ha rivelato le conformazioni della TG2 quando interagisce con il calcio, fornendo informazioni dettagliate sul suo ciclo catalitico. I ricercatori hanno identificato due siti chiave di legame del calcio, S1 e S3, che svolgono ruoli distinti nella funzione dell'enzima. Il sito S1 regola la formazione di un legame disolfuro inibitorio, mentre il sito S3 è essenziale per la formazione del γglutamil tioestere, uno stato intermedio cruciale per l'attività della TG2.
Lo studio ha scoperto diversi dettagli meccanicistici importanti sulla TG2. Si è scoperto che due residui, H305 ed E363, sono critici per la risoluzione dell'intermedio tioestere in un legame isopeptidico, un passaggio chiave nel processo di transamidazione. Tuttavia, questi residui non svolgono un ruolo nell'idrolisi del tioestere, che è coinvolta nella deamidazione. Inoltre, i residui N333 e K176 aiutano a stabilizzare i substrati e gli inibitori della TG2 formando legami idrogeno con atomi di backbone non reattivi. Questi risultati forniscono una comprensione più completa di come funziona la TG2 a livello molecolare e di come transita tra diversi stati durante il suo ciclo catalitico.
Le intuizioni ricavate da questo studio non sono solo di interesse accademico; hanno implicazioni pratiche per lo sviluppo di farmaci. Rivelando la struttura dettagliata e i meccanismi della TG2, i ricercatori hanno fornito un quadro prezioso per progettare migliori inibitori terapeutici dell'enzima. Attualmente, i farmaci che prendono di mira la TG2 sono in fase di sviluppo per la celiachia e altre condizioni correlate, come la fibrosi polmonare idiopatica. I risultati di questo studio possono informare la progettazione di questi farmaci, portando potenzialmente a trattamenti più efficaci.
Questa ricerca rappresenta un significativo passo avanti nella comprensione dei meccanismi molecolari alla base della celiachia. Chiarificando la struttura e la funzione della TG2, lo studio fornisce informazioni cruciali che potrebbero portare allo sviluppo di nuovi trattamenti per la celiachia. Per coloro che sono affetti da questa condizione, questi progressi offrono speranza per alternative alla rigorosa dieta senza glutine che attualmente rimane l'unico trattamento efficace. I risultati sottolineano l'importanza della biologia strutturale nello svelare le complessità dei meccanismi della malattia e nell'aprire la strada ad approcci terapeutici innovativi.
Per saperne di più: pnas.org e phys.org