Recenti ricerche hanno fornito nuove informazioni su come specifiche molecole derivate dal glutine contribuiscono al processo patologico nella malattia celiaca, concentrandosi in particolare su una molecola nota come peptide 33mer deamidato della gliadina (DGP). Questo studio esplora la formazione degli oligomeri DGP e il loro effetto sulla permeabilità intestinale, facendo luce sui potenziali meccanismi alla base dello sviluppo della malattia celiaca.
Quando il glutine viene consumato, non viene completamente scomposto dal sistema digestivo. Questa digestione incompleta provoca la formazione di grandi frammenti di glutine, o peptidi, nell’intestino. Uno di questi peptidi è il peptide gliadina 33mero, che è particolarmente resistente all'ulteriore degradazione enzimatica. Negli individui affetti da celiachia, questo peptide subisce una modifica da parte di un enzima chiamato transglutaminasi tissutale 2 (tTG2), con conseguente formazione del peptide gliadina deamidato 33mer (DGP).
Il 33mer DGP ha un'elevata affinità per proteine specifiche chiamate antigeni leucocitari umani (HLA), in particolare HLADQ2 e HLADQ8. Questa interazione è cruciale perché innesca una risposta immunitaria, che porta a infiammazione e danni al rivestimento intestinale. Questa forte interazione classifica il 33mer DGP come un superantigene, il che significa che può suscitare una risposta immunitaria significativa anche a basse concentrazioni.
Lo studio ha scoperto che il 33mer DGP forma spontaneamente strutture nanometriche note come oligomeri. Utilizzando la microscopia avanzata e tecniche biofisiche, i ricercatori hanno osservato che questi oligomeri hanno un diametro di circa 24 nanometri. Il peptide mostra due motivi strutturali principali: un'elica principale di poliprolina II (PPII) e una struttura minore di betasheet. Questi elementi strutturali sono fondamentali perché influenzano il modo in cui il peptide interagisce con altre molecole e cellule.
L'elica PPII è un motivo strutturale unico caratterizzato dalla sua stabilità e dalla mancanza di legami idrogeno. È comune nei peptidi ricchi di prolina, glutammina e acido glutammico, tutti abbondanti nel 33mer DGP. Anche la struttura del foglio beta, sebbene meno prominente, gioca un ruolo nel comportamento generale del peptide e nella sua capacità di formare oligomeri.
Uno dei risultati chiave dello studio è che la presenza di oligomeri 33mer DGP aumenta significativamente la permeabilità intestinale. Questo effetto è stato osservato utilizzando un modello di cellule epiteliali intestinali noto come cellule Caco2. Quando queste cellule sono state esposte agli oligomeri 33mer DGP, i ricercatori hanno notato una diminuzione della resistenza elettrica transepiteliale (TEER), una misura della permeabilità dello strato cellulare. Valori TEER inferiori indicano una funzione barriera compromessa del rivestimento intestinale.
Ulteriori indagini hanno rivelato che l’aumento della permeabilità era associato alla ridistribuzione della zonula occludens1 (ZO1), una proteina fondamentale coinvolta nel mantenimento di giunzioni strette tra le cellule epiteliali dell’intestino. Le giunzioni strette sono essenziali per preservare l’integrità della barriera intestinale, impedendo la fuoriuscita di sostanze nocive nel flusso sanguigno. L'errata localizzazione di ZO1 in presenza di oligomeri DGP 33mer suggerisce che queste strutture possono interrompere le giunzioni strette, portando a un "intestino che perde".
I risultati di questo studio hanno implicazioni significative per la nostra comprensione della malattia celiaca. Tradizionalmente, si credeva che l’infiammazione cronica nella malattia celiaca portasse ad un aumento della permeabilità intestinale. Tuttavia, questo studio supporta un’ipotesi alternativa: che la causa principale dei problemi di permeabilità intestinale nella malattia celiaca possa essere l’effetto diretto dei peptidi derivati dal glutine, come gli oligomeri 33mer DGP, sul rivestimento intestinale.
Questa scoperta suggerisce che la formazione di oligomeri 33mer DGP e la loro capacità di compromettere la barriera intestinale potrebbero essere un fattore scatenante precoce nello sviluppo della malattia celiaca. Consentendo ad altri peptidi, batteri e tossine del glutine di entrare più facilmente nel flusso sanguigno, questi oligomeri potrebbero avviare la risposta infiammatoria e le conseguenti reazioni autoimmuni caratteristiche della malattia celiaca.
Comprendere il ruolo degli oligomeri 33mer DGP nella malattia celiaca apre nuove strade per interventi terapeutici. Se questi oligomeri fossero davvero un fattore critico nell’aumentare la permeabilità intestinale e nell’innescare la malattia, allora prenderli di mira potrebbe essere una strategia promettente per prevenire o curare la malattia celiaca.
Un potenziale approccio potrebbe essere lo sviluppo di terapie che inibiscano la formazione di oligomeri DGP 33mer o blocchino la loro interazione con il rivestimento intestinale. Ciò potrebbe aiutare a mantenere l’integrità della barriera intestinale e prevenire la cascata di risposte immunitarie che portano alla malattia celiaca. Inoltre, concentrarsi sugli amminoacidi specifici che promuovono la formazione del foglio beta all’interno del peptide potrebbe offrire un’altra strategia per modulare la sua oligomerizzazione e ridurne gli effetti dannosi.
Lo studio fornisce informazioni cruciali sui meccanismi molecolari alla base della malattia celiaca, in particolare sul ruolo del peptide gliadina deamidato 33mer e dei suoi oligomeri. Dimostrando come queste strutture possono aumentare la permeabilità intestinale e interrompere le giunzioni strette, la ricerca evidenzia un potenziale fattore scatenante precoce della malattia.
Per le persone affette da celiachia, questi risultati sono significativi perché suggeriscono nuove possibilità di interventi terapeutici che vanno oltre la semplice assenza di glutine. Prendendo di mira le molecole e i meccanismi specifici coinvolti nel processo patologico, i trattamenti futuri potrebbero offrire modi più efficaci per gestire o addirittura prevenire la malattia celiaca, migliorando la qualità della vita delle persone colpite.
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